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Physiopathologie, métabolisme, nutrition

Circulation – Hémostase - Cardiologie – Pneumologie - Nutrition - Diabète - Obésité - Endocrinologie - Gastro-entérologie - Hépatologie - Néphrologie – Dermatologie - Système ostéo-articulaire

Mot du directeur

43870 - Cristal de ferritine

Cristal de ferritine. La ferritine est une protéine de stockage du fer dans le foie, dans la rate, et la moelle osseuse.

L’institut Physiopathologie, métabolisme et nutrition couvre un champ très large de la physiologie, de la médecine expérimentale et de maladies humaines. Les domaines couverts sont le poumon, le cœur et les vaisseaux, l’hémostase, les glandes endocrines, le foie, le rein, la peau, les os et les articulations, et l’ensemble des organes mis en jeu par l’alimentation, depuis le contrôle de la prise et du comportement alimentaire jusqu’aux processus digestifs et au contrôle de l’utilisation et de la mise en réserve des substrats.

L’institut s’appuie sur un comité d’experts représentant chacun des domaines thématiques et représentant les différents organismes de recherches impliqués. Les forces de la recherche se répartissent pour 29 % dans le cardiovasculaire et hémostase, 25 % dans le métabolisme, la nutrition et le diabète, 46 % de façon à peu près égale dans l’ostéo-articulaire, la pneumologie, la néphrologie, l’hépatologie, l’endocrinologie, la gastro-entérologie, et la dermatologie.

Les enjeux médico-scientifiques

Les maladies métaboliques et nutritionnelles sont un enjeu majeur de santé publique en raison de leurs complications, en particulier cardiovasculaires. Diabète, hyperlipidémie, obésité, insuffisance rénale sont les grands pourvoyeurs des maladies cardiovasculaires, première cause de mortalité dans les pays industrialisés. La persistance d’une incidence forte malgré des avancées thérapeutiques majeures s’explique par l’augmentation de l’incidence du diabète, de l’obésité et par le vieillissement de la population. Le diabète touche à lui seul 7,1 % de la population française de 20 à 70 ans, l’obésité environ 15 %. Paradoxalement, la malnutrition est aussi un problème majeur. Une dénutrition est observée dans 40 % des maladies chroniques, chez 30 à 50 % des patients hospitalisés toutes pathologies confondues. D’autres maladies entrant dans les champs thématiques de l’institut sont fréquentes et/ou graves. Elles posent des questions fondamentales, qu’il s’agisse des maladies auto-immunes et inflammatoires, exemple même des maladies multigéniques et multifactorielles, des maladies génétiques monogéniques, souvent invalidantes, de nombreux cancers ou de maladies infectieuses.

Les problèmes biologiques posés intéressent un vaste éventail de champs disciplinaires, de la génétique à la biologie du développement, la biologie cellulaire, l’immunologie, l’imagerie, l’ingénierie, la biologie du vieillissement, la recherche clinique. L’augmentation spectaculaire de l’incidence de maladies communes pose la question du rôle de l’environnement, ainsi que de son interaction avec un génome dont la variabilité devient accessible dans le cas de surgissement de ces pathologies. En dehors de maladies monogéniques rares, les maladies communes surviennent sur un terrain multigénique qui associe des variants de gènes contrôlant autant de traits phénotypiques intermédiaires. Outre les gènes qui contribuent à l’initiation de ces maladies, d’autres qu’il faut identifier contribuent à leur progression. Ces maladies imposent en aval de disposer de biomarqueurs de leur déclenchement et de leur progression. La nécessité de modèles précliniques pertinents et de cohortes de patients extensivement phénotypés est une priorité.

Pour beaucoup de ces maladies, les traitements actuels sont insuffisants, souvent symptomatiques ou palliatifs. Quand ils s’appuient sur des mécanismes, ils se heurtent souvent aux risques qu’ils induisent. Lorsqu’une prévention existe (l’athérosclérose), elle est souvent limitée au ciblage des facteurs de risque associés, qui ne sauraient résumer les mécanismes physiopathologiques en jeu. Les stratégies de remplacement d’organe, généralisées dans de nombreux champs de la médecine, se heurtent à l’insuffisance de donneurs, à la toxicité des immunosuppresseurs ou à la complexité du geste chirurgical. Des évolutions sont inéluctables pour générer in vitro des cellules ou tissus utilisables en greffe, développer des stratégies de régénération cellulaire, faire tolérer par le système immunitaire les organes greffés ou créer des organes artificiels.

Les priorités de l’institut

Elles sont de 3 ordres : scientifique, organisationnel et technologique.

Dix priorités scientifiques ont été identifiées :

  • Interactions gènes-fonctions-environnement fondées sur des processus essentiellement épigénétiques orchestrés par la diversité du génome.
  • Mécanismes des maladies communes, qui s’inscrivent dans un continuum initié dès les premières phases de développement, allant de la physiologie à la pathologie, justifiant de nouvelles hypothèses à l’origine de leur déclenchement et /ou de leur progression.
  • Conséquences de l’inflammation, de la sénescence cellulaire et du vieillissement en physiologie et pathologie.
  • Physiopathologie intégrative prenant en compte les interactions multiples et complexes entre organes et entre système nerveux central et périphérie.  
  • Modèles précliniques (souris humanisées, modèles cellulaires, cellules souches (iPS)).
  • Phénotypage préclinique et clinique intégrant les données de la biologie à haut débit et de nouveaux biomarqueurs au démembrement nosologique des maladies communes.
  • Optimisation de l’utilisation des banques de ressources biologiques (sang, plasma, ADN, tissus) et centres de ressources concentrant l’exploitation des banques de données.
  • Thérapies innovantes fondées par la physiopathologie et stratégies de remplacement d’organe.
  • Décloisonnement de la recherche d’amont et de la recherche translationnelle et clinique, et interdisciplinarité, intégrant la physique (biomatériaux), la chimie, les mathématiques (interprétation et robustesse des données de biologie à haut débit, modélisation).
  • Equilibre entre émergence et recherche ciblée, en s’appuyant sur une recherche d’amont forte (l’épigénétique est née de la biologie des plantes).

Les 9 priorités fonctionnelles sont :

  • Regroupements, thématiques et non-thématiques, de recherche et hospitaliers, sur des sites assurant, autour de plateaux techniques performants, une masse critique, une visibilité et des opportunités d’interactions larges, en s’appuyant sur  les structures issues des investissements d’avenir ou à vocation locale (DHU).
  • Comblement du fossé persistant entre l’identification de cibles biologiques qui demeure fructueuse et le transfert à l’application clinique, souvent défaillant, et création de plates-formes académiques dédiées à la conversion clinique des découvertes académiques.
  • Interactions dans des projets précompétitifs entre laboratoires académiques, de biotechnologie, et industriels sur la base d’une complémentarité nécessaire au développement d’approches diagnostiques ou thérapeutiques novatrices.
  • Emergence et recrutement de jeunes équipes au sein de sites identifiés par le niveau scientifique et la masse critique qu’ils représentent.
  • Maintien d’un pool de techniciens et ingénieurs significatif au sein des plates-formes, mais aussi des équipes dont ils sont une mémoire active.
  • Adaptation de la durée et du statut des contrats de travail aux spécificités de la recherche réalisée dans le cadre des financements sur projets. 
  • Effort majeur et coordonné pour le développement de projets européens et incitation des équipes à répondre aux appels d’offres. 
  • Equilibre entre les dotations récurrentes et les financements sur projets.
  • Intégration des stratégies de recherche des multiples organismes français opérant dans les sciences de la vie.

Les priorités technologiques, enfin, concernent la poursuite de la mise en place des plates-formes de métabolome coordonnées avec les plates-formes déjà existantes de génomique, transcriptomique, métabolomique et le développement de plates-formes de bio-informatique et biostatistiques. Cette politique technologique doit être pensée de manière coordonnée avec les objectifs fixés par d’autres instituts, en particulier dans le domaine de la génétique et du génome, de l’inflammation, de la santé publique et, bien entendu, des technologies pour la santé.

Christian Boitard
Directeur de l’institut Physiopathologie, métabolisme, nutrition

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